臨床試驗丨 結(jié)直腸癌（四）

結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）

放眼全球和中國，結(jié)直腸癌是導(dǎo)致死亡的主要癌癥之一，位列第三大常見癌癥，美國癌癥學會（ACS）研究團隊近期在在ACS旗下影響因子高達223.7的醫(yī)學“神刊”CA：A Cancer Journal for Clinicians發(fā)布了2020年美國結(jié)直腸癌統(tǒng)計報告，報告指出，結(jié)直腸癌的疾病負擔正在迅速轉(zhuǎn)移到年輕人身上。

GLOBOCAN 2018估計全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例和死亡病例分別為185萬和88萬，其中我國分別各占28%。最新中國腫瘤登記數(shù)據(jù)顯示，2015年全國結(jié)直腸癌新發(fā)病例數(shù)為38.8萬，死亡病例數(shù)為18.7萬，其發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別位列我國惡性腫瘤第3位和第5位。在過去10多年間，我國結(jié)直腸癌的生存率呈逐漸上升趨勢，2012－2015年男性和女性的結(jié)直腸癌5年生存率分別為56.3%和57.7%。

據(jù)臨床公示信息平臺顯示，勃林格殷格翰正在招募KRAS突變陽性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

臨床招募信息如下

試驗名稱:一項在攜帶KRAS突變的晚期腸癌患者中檢驗不同劑量BI 1701963聯(lián)合伊立替康的研究

登記號:CTR20201961

試驗藥物BI 1701963 片

入選標準:

患者必須經(jīng)當?shù)貦z測證實在CRC腫瘤組織中存在KRAS激活突變。激活突變包括但不限于：外顯子2（G12、G13）、外顯子3（A59、Q61）和外顯子4（K117、A146）的KRAS突變。請參見附錄10.3。必須于隨機前收集每例患者KRAS具體突變等位基因信息。 患者必須有CRC的組織學或細胞學診斷。 患者必須至少接受過一線化療（奧沙利鉑/5 FU/卡培他濱等治療失敗）治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性CRC。 根據(jù)第1.1版RECIST，必須至少有一個靶病灶可以準確測量。 東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)為0或1。 必須顯示足夠的器官功能，定義如下所示：a）在開始試驗用藥4周內(nèi)中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）≥1.5 x 109/L；血紅蛋白≥9.0 g/dL；血小板≥100 x 109/L，未使用造血生長因子。b）總膽紅素≤1.5 x ULN，或已知患有Gilbert綜合征的患者總膽紅素≤4 x ULN。c）肌酐≤1.5 x ULN。如果肌酐>1.5 x ULN且腎小球濾過率（GFR）≥30 mL/min（通過CKD-EPI公式測量或計算），則患者有資格參加研究。d）如果無可證明的肝轉(zhuǎn)移，則AST和ALT≤3 x ULN，如有肝轉(zhuǎn)移，則≤5 x ULN。 對于參加聯(lián)合治療劑量遞增和擴展部分（B部分和C部分）的患者，必須適合按照當?shù)卣f明書（包括SmPC、US PI或中國藥品說明書）接受伊立替康治療。 篩選時必須年滿18歲。 必須在首次給藥前從任何既往治療相關(guān)毒性恢復(fù)至CTCAE≤1級（脫發(fā)除外；穩(wěn)定的感覺神經(jīng)病變必須為CTCAE≤2級）。 在進入試驗前，根據(jù)藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范和當?shù)胤ㄒ?guī)簽署書面知情同意書并注明日期。 有生育能力的合格患者必須能夠且愿意在參與研究期間以及研究結(jié)束后的最短時間（即BI 1701963研究結(jié)束后至少4個月）內(nèi)與其伴侶采取避孕措施，即使用根據(jù)國際協(xié)調(diào)委員會（ICH）M3（R2）規(guī)定的高效避孕方法（當持續(xù)正確使用時，失敗率低于1%/年）；關(guān)于與伊立替康的合并治療，請參見現(xiàn)行伊立替康當?shù)卣f明書（包括SmPC、US PI或中國藥品說明書），[R20 0663, R20 1053]。符合這些標準的避孕方法列表見患者須知和第4.2.2.3節(jié)。 未接受手術(shù)絕育的WOCBP 在篩選期間的尿液或血清妊娠試驗結(jié)果必須為陰性。

排除標準：

試驗藥物首次給藥前3周內(nèi)接受過抗癌化療、抗癌免疫治療和/或其他抗癌生物治療。試驗藥物首次給藥前2周內(nèi)接受過抗癌激素治療。 既往接受過RAS或MAPK或SOS1靶向藥物治療。 對于參加聯(lián)合治療劑量遞增和擴展部分（B部分和C部分）的患者：既往接受過伊立替康治療。 4周內(nèi)接受過放療，以下情況除外：a)允許在治療開始前2周內(nèi)對胸部以外的區(qū)域進行姑息性放療。b)允許在治療開始前2周內(nèi)對有癥狀的轉(zhuǎn)移灶進行單劑量姑息性放療，但必須與申辦方討論。 治療開始前4周內(nèi)進行或計劃在試驗期間進行大手術(shù)（根據(jù)研究者評估為大手術(shù)），例如髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。 治療開始前28天內(nèi)接受過任何試驗用藥物或靶向治療 已知對BI 1701963片劑的任何輔料有過敏史。 有心血管異常病史或現(xiàn)病史，如未控制的高血壓、紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級≥3級的充血性心力衰竭、研究者認為具有臨床意義的不穩(wěn)定型心絞痛或控制不佳的心律失常；治療開始前6個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死。 左心室射血分數(shù)（LVEF）<50%。 先天性長QT間期延長綜合征或平均靜息校正QT間期（QTcF）> 470 ms。 研究者認為會損害患者依從研究的能力或干擾研究藥物療效和安全性評價的任何病史或伴隨疾病。 其他部位的既往或伴隨惡性腫瘤，有效治療的除外：a)非黑色素瘤皮膚癌。b)宮頸原位癌。c)導(dǎo)管原位癌。d)其他已緩解3年以上并認為已治愈的惡性腫瘤。 軟腦膜癌。 未受控制或癥狀性腦轉(zhuǎn)移病史或現(xiàn)病史，除非研究者認為其穩(wěn)定并已完成局部治療。如果劑量穩(wěn)定至少4周，則允許使用皮質(zhì)類固醇。如果患者無癥狀，則允許在篩選時納入新發(fā)現(xiàn)的腦轉(zhuǎn)移瘤患者。已切除腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，或在試驗治療前至少4周（全腦放療）或2周（立體定向放射治療）接受過放射治療的患者，如果符合以下所有標準，則認為有資格參加研究：a）殘留神經(jīng)癥狀CTCAE等級≤2。b）正在使用穩(wěn)定劑量的地塞米松（如適用）。c）隨訪磁共振成像（MRI）顯示無新病變。 已知現(xiàn)存間質(zhì)性肺病。 活動性乙型肝炎感染（定義為HBsAg陽性和/或HBV DNA高于研究中心檢測下限）、活動性丙型肝炎感染（定義為HCV RNA高于研究中心檢測下限）。 根據(jù)研究者的意見，存在使患者風險增加的活動性感染性疾病。 研究者認為可能影響研究藥物的攝入和/或吸收的任何不受控制的胃腸道疾病史或現(xiàn)病史（例如惡心、不受控制的嘔吐、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性腹瀉、吸收不良）。 視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）或視網(wǎng)膜色素上皮脫離病史（RPED）。 同時參加另一項器械或藥物的臨床試驗。 妊娠期、哺乳期或計劃在試驗期間懷孕的女性。 預(yù)計不依從方案要求或預(yù)計不按計劃完成試驗的患者（例如，長期酗酒或藥物濫用或研究者認為使患者成為不可靠試驗參與者的任何其他狀況）。 必須或希望繼續(xù)攝入限制藥物或任何可能干擾試驗安全進行的藥物的患者（例如，表4.2.2.1:1中列出的強效CYP3A4和P-gp抑制劑或強效誘導(dǎo)劑）。 對于參加聯(lián)合治療劑量遞增和擴展部分（B部分和C部分）的患者：對伊立替康當?shù)卣f明書（包括SmPC、US PI或中國藥品說明書）中列出的活性物質(zhì)或任何輔料過敏。

主要研究者：

李進，醫(yī)學博士/主任醫(yī)師/教授

聯(lián)系郵箱：lijin@csco.org.cn

單位名稱：上海東方醫(yī)院

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

大多數(shù)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者無法治愈，只有一部分患有肝和/或肺隔離轉(zhuǎn)移性疾病，局部復(fù)發(fā)或有限的腹腔內(nèi)疾病的患者可以通過手術(shù)治愈。

對于其他患有mCRC的患者，治療是姑息性的，通常包括全身化療，常用的藥物列舉如下：

氟嘧啶類藥物（包括氟尿嘧啶[FU]，通常與亞葉酸鈣[LV]靜脈內(nèi)給予，以及口服藥物卡培他濱，S-1和替加氟加尿嘧啶[UFT]）。 伊立替康（Irinotecan），既可作為單一療法，也可與其他活性劑聯(lián)用。 奧沙利鉑（Oxaliplatin），僅在與第二種細胞毒性劑（最常見的是氟嘧啶）結(jié)合時才具有活性。 西妥昔單抗和帕尼單抗，兩種針對表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體（MoAb），僅對RAS / BRAF野生型腫瘤有效。（請參見下面的“ RAS / BRAF野生型腫瘤”。） 貝伐單抗是靶向血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的MoAb，雷莫昔單抗是免疫球蛋白G1（IgG1）類的重組MoAb，與VEGF受體2（VEGFR-2）結(jié)合，從而阻斷了受體的激活。（請參閱下面的“抗血管生成療法”。） 靜脈注射阿柏西普是一種重組融合蛋白，由與人IgG1 Fc部分融合的人VEGF受體1（VEGFR-1）和VEGFR-2的VEGF結(jié)合部分組成，可作為誘餌受體，阻止血管內(nèi)和血管外VEGF-A ，VEGF-B和胎盤生長因子（PlGF）與它們的受體結(jié)合。（請參閱下面的“ Aflibercept”。） Regorafenib，一種血管生成酪氨酸激酶（包括VEGF受體1至3）以及其他膜和細胞內(nèi)激酶的口服活性抑制劑。（請參閱下面的“ Regorafenib”。） Trifluridine-tipiracil（TAS-102），一種口服細胞毒劑，由核苷類似物trifluridine（一種抑制胸苷酸合酶的細胞毒性抗代謝藥，在腫瘤細胞中修飾后，摻入DNA中，引起鏈斷裂）和tipiracil（一種有效的胸苷磷酸化酶抑制劑，可抑制三氟吡啶代謝并具有抗血管生成特性。（請參見下面的“三氟哌啶-替吡西酯”。） 在BRAF抑制劑encorafenib，其被批準，結(jié)合西妥昔單抗，用于治療的RAS野生型，BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌，現(xiàn)有治療后。 免疫療法針對靶向程序性死亡受體1（PD-1；即nivolumab，pembrolizumab）的免疫檢查點抑制劑，有或沒有針對不同檢查點的細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4，即ipilimumab）的免疫檢查點抑制劑可能對晚期高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)（dMMR）不足的mCRC有益，對于pembrolizumab而言，對于具有高腫瘤突變負擔（TMB）的熟練MMR腫瘤可能是有益的。 Larotrectinib和entrectinib是原肌球蛋白受體激酶（TRK）抑制劑，已被批準用于治療TRK融合陽性癌癥。（請參見下面的“ TRK融合陽性腫瘤”。） 人表皮生長因子受體2（HER2）-overexpressing腫瘤可能對治療的靶向HER2，包括響應(yīng)曲妥珠單抗加帕妥珠單抗或拉帕替尼或抗體-藥物偶聯(lián)物FAM -曲妥單抗deruxtecan。 參考文件： 1. Colorectal cancer statistics, 2020， Rebecca L. Siegel MPH Kimberly D. Miller MPH Ann Goding Sauer MSPH Stacey A. Fedewa PhD Lynn F. Butterly MD Joseph C. Anderson MD Andrea Cercek MD Robert A. Smith PhD Ahmedin Jemal DVM, PhD 2. Systemic therapy for nonoperable metastatic colorectal cancer: Approach to later lines of systemic therapy Jeffrey W Clark, MDAxel Grothey, MDSection Editor:Richard M Goldberg, MDDeputy Editor:Diane MF Savarese, MD 3. 藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html

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